孤独症的遗传学研究

Autism is a highly heritable neurodevelopmental disorder, known genetic variants, mostly rare, only account for a small proportion of cases. In this talk, I will discuss about the most recent progress of autism genetics. I will then present the genetic studies using large cohorts of autism samples in Chinese population from four , categories: karyotyping analysis, genome-wide copy number variation study, genome-wide association study and de novo mutation analysis. Autism has high genetic and clinical heterogeneity. Larger sample from multiple centers is needed to resolve the heterogeneity problem. I will end by proposing to build the Autism Clinical and Genetic Resources in China (ACGC) and a project called Genotype-Phenotype Correlations for Autism (GPCA) in China.

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突触粘附分子基因突变所致自闭症的机制

突触传递和可塑性是构成包括学习和记忆在内的许多大脑功能的基础。突触发育缺陷和突触传递功能 异常与孤独症的发生密切相关。neurexin/neuroligin是最早鉴定与自闭症相关的基因,编码一对突触粘附分子 ,但是其在体功能未知。应用果蝇和小鼠模型,深入研究了NLG、NRX的在体功能,结果显示:突触前NRX 分子参与突触形成、调节神经递质释放,进而调节学习记忆等高级认知行为的作用机制;突触后不同的NLG 成员通过调节突触后分化参与突触差异性的形成,并通过不同机制对细胞骨架、受体转运进行调节,进而 调节突触可塑性, NLG的成熟受到神经活性依赖和非依赖两种方式的翻译后剪切加工,neuroligin基因点突变 导致加工障碍而失去正确定位与功能是自闭症发病的分子机制之一,为儿童自闭症的诊治提供信息。

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ASD脑结构影像学研究发现及其临床意义

孤独症谱系障碍(autism spectrum disorder,ASD)是一组起病于儿童早期,以社会交往障碍、重复刻板行为为核心症状的神经发育障碍疾病。 近年来患病率逐年上升已达1%,且预后不佳,多数患者终身患病,影响巨大。但目前ASD的诊断主要是依据行为学标准, 寻找有效的生物学标记(biomarker)是孤独症临床研究的热点。普遍地说,有效的生物学标记应该是可测量的,而且是有益于临床的。ASD的 特异性的生物学标记应具备下列功能:1)能够为高危人群提供风险预估,如ASD的同胞;2)有助于在疾病早期(12-30月大)做出可靠的诊断;3)可预 测疾病发展的轨迹;4)可预测患者对特定的康复治疗的反应;5)可预测患者对药物治疗的反应。 综述现有ASD脑结构影像学研究,主要从两个方面切入:一是ASD疾病相关的脑区,二是在ASD疾病发生发展过程中脑结构的变化。近年来,ASD脑结构 影像学研究的发现趋于一致,认为与ASD密切相关的区域包括:1)额颞和额顶叶区,如内侧前额(PFC)和下额叶(IFG)皮层,后顶叶,颞上沟(STS)和梭状回; 2)大脑边缘系统区域,如杏仁核,海马复合体,丘脑和扣带回区域;3)额-纹状体通路,包括基底节的部分,前扣带皮层(ACC)和背外侧前额叶皮 层(DLPFC);4)小脑。而纵向研究仍较少,现有的研究表明:ASD早期出现脑过度生长,随后可能在童年 早期和晚期会出现一段速度放缓阶段或者生长停止的阶段。但ASD的脑结构在发育的不同阶段的表征充满着 很多不确定,需要进一步的研究。 从临床实践看,ASD的脑结构影像学正在和值得应用的方向有:利用ASD的脑结构影像学特征结合行为学 指标等建立早期诊断的预测模型;利用ASD的脑结构影像学特征结合机器学习的方法建立ASD与ID、ADHD、 OCD等疾病的辨别模型;观察区域性神经解剖学的差异和变化,可能发现和治疗反应或预后相关的标志物。

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孤独症多模态影像学研究

       近年来,以MRI为代表的多模态脑影像技术的快速发展为人脑成像提供了从结构到功能的丰富的定量化 信息,全面提高了对人脑机制的认识,有助于进一步阐明孤独症(ASD)的发病机制,揭示孤独症脑疾病引 起脑功能和脑结构变化的影像学特征,为临床诊断和评估提供客观依据和技术指标。主要包括以下几部分 研究:(1)ASD空间距离依赖的功能连接研究:表明孤独症是远距离连接发育异常的疾病,支持了孤独症 失连接假说;(2)ASD杏仁核功能连接研究:结果显示杏仁核与皮下组织的连接出现了减弱,并且与ASD 的社会缺陷相关,表明杏仁核在孤独症中的异常不只是表现于本身的异常,同时表现出连接的异常,进一 步发展了ASD杏仁核假说;(3)ASD功能连接稳定性研究:发现ASD患者大脑功能连接出现一种非稳定的 趋势,而且主要集中于长程连接中,并且发现这种非稳定性在ASD和HC中随年龄呈现不同的发育过程;(4 )基于多频段功能连接的ASD多中心模式识别研究:构建了一个客观可行的多中心ASD分类模型,分类正确 率搭79%,同时发现多频段网络分类能力大于单频段网络,暗示ASD网络连接的差异是频率相关的。

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孤独症相关基因与大脑发育

孤独症患儿临床表现为社交互动缺陷、言语和交流障碍以及刻板性行为等。该病的发病率高,发病机 理尚不清楚,迄今未有有效的治疗方法,因此亟需深入研究其发病机制。近年来,临床相关研究发现近400 多个基因可能与孤独症的发病有关,其中包括基因的突变和拷贝数变异等,但目前研究绝大多数是相关性 研究,只有极少数能够被确认为致病基因。因此,在动物模型中确认相关的致病基因的功能,成为研究相 关疾病发病机制的重要手段,尤其是这些孤独症相关基因是否及如何影响神经微环路,目前还知之甚少。 现有研究认为孤独症的产生是由大脑发育期间较大范围的神经功能网络异常引起的。在哺乳动物大脑 发育早期,神经前体(干)细胞经不对称分裂和分化成为神经元;绝大多数神经元都要进行定向迁移;神 经元定向迁移过程中和完成后均伴随着形态发生,包括多极神经元到双极神经元的转化,轴突和树突的形 成和生长等;突触形成伴随着神经元轴、树突的成熟,并由此建立神经微环路和环路,最终形成大脑皮层 的分层结构和不同功能区。通过展示本研究组在基因操作小鼠方面的研究,我希望与同行们探索孤独症相 关基因如何影响大脑发育的不同阶段,最终导致神经微环路形成及行为学的异常。

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